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親水種植體促進骨整合機制研究進展

作者:李雪菁 邱小亥等 發布時間:2021年08月07日08:56:40 78次瀏覽
親水種植體促進骨整合機制研究進展

作者:李雪菁,邱小亥,趙寶紅

中國實用口腔科雜志 2020年 8月 第 13卷 第 8期。

摘要:快速穩定的骨整合一直是口腔種植學研究的重要目標。近年來,通過種植體表面改性的方法提高種植體表面的親水性以促進骨整合,已成為研究的熱點。種植體植入后,可引發一系列級聯事件,影響骨整合的發生發展。文章就親水種植體促進骨整合機制的相關研究進展做一綜述。


口腔種植技術的理論基礎是骨整合,快速穩定的骨整合一直是口腔種植學研究的重要目標,多種種植體表面改性方法通過改變種植體表面的粗糙度、化學特性等,可加速種植體的骨整合,提高種植體在頜骨內的穩定性。本文就親水種植體促進骨整合機制的相關研究進展做一綜述,旨在完善親水種植體促進骨整合理論,為設計出早期穩定且更持久的種植體提供新思路。

    1.骨整合的定義

    種植體植入頜骨后的穩定性趨勢分為兩個階段:初期穩定性(機械學穩定性)階段和二期穩定性(生物學穩定性)階段。當種植手術預備的窩洞與種植體直徑相匹配時,旋入種植體后二者之間產生的高摩擦力會使種植體具有較高的穩定性,即初期穩定性,是種植體植入后與周圍原有骨組織的機械學結合,因此也稱為機械學穩定性。其主要影響因素包括種植區骨密度、種植體直徑和長度等。

    然而植入時的高摩擦力會造成鄰近骨組織發生微裂紋、受壓壞死等骨創傷,機體將啟動骨的創傷性愈合,即吸收壞死骨組織、形成新骨,初期穩定性便會逐漸降低,與此同時伴隨種植體周圍不斷生成新骨,二期穩定性逐漸升高。臨床研究表明,約在種植體植入后第4周總穩定性降至最低值。隨著種植體的初期穩定性逐漸被骨改建所產生的二期穩定性所代替,表現為種植體的總穩定性逐漸上升,最終在第8 ~12周可達到理想的骨整合。此二期穩定性,即生物學穩定性的建立實質上就是種植體的骨整合。Branemark等首次提出骨整合的定義,即種植體與具有活性的骨組織在結構和功能上的直接接觸。

    2.親水種植體的優越性和制備方法

    大顆粒噴砂酸蝕(sandblasted,large grit and acid etched,SLA)是目前最常用的種植體表面處理方式,其通過增加種植體表面的粗糙度,加強了與骨的結合強度,使得SLA表面種植體植入頜骨后可獲得較高的初期穩定性。然而,經SLA處理的種植體表面表現為疏水性,不利于骨整合早期細胞的黏附,二期穩定性階段啟動較慢,導致種植體骨整合的時間較長,此時若種植體受到不良外力作用,易發生松動脫落。因此,如何快速啟動二期穩定性階段,促進種植體的骨整合一直是口腔種植學研究的重要目標。

    近年來,通過種植體表面改性的方法提高種植體表面的親水性以加速骨整合,已成為研究的熱點。種植體的親水性表面更有利于血凝塊和纖維蛋白的沉積,促進成骨細胞的早期黏附,從而快速啟動二期穩定性階段。

    Favero等研究表明,親水種植體于植入后的第2周總穩定性降至最低值,于第4 ~ 6周即可達到理想的骨整合;同時親水性表面也增加了骨整合早期的新骨沉積量,大大提高了種植體總穩定性的最低值,減少了種植體骨整合時間長或結合不良導致的種植體發生失敗的可能性。

    近年來已有多種增加種植體表面親水性的方法,主要包括:(1)化學活化法,即在惰性氣體保護下對純鈦或鈦鋯合金材料進行噴砂酸蝕,而后置于0.9%NaCl溶液中保存,全程避免接觸空氣,不受碳氫化合物的污染,提高種植體表面的潤濕性,形成具有接觸角接近的超親水種植體表面;(2)微弧氧化-堿熱處理法,李玉海等采用此方法在純鈦表面制備出了具有親水性且成分單一的TiO2陶瓷膜;(3)紫外線處理法,孫彥維等研究發現,紫外線照射可增加種植體表面的親水性;(4)空氣冷常壓等離子體技術,本課題組使用此技術處理種植體表面,在不改變種植體表面形貌的前提下制備出了超親水表面。

    3.親水種植體促進骨整合機制的相關研究

    3.1 種植體骨整合的級聯過程概述

    骨整合是一系列協調有序的事件,與機體的骨骼重塑機制相似,均是一種高度受控的過程,確保骨吸收與骨生成之間的適當平衡。種植體植入后,免疫炎癥反應即啟動,由中性粒細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等免疫炎癥細胞調控;同時毛細血管斷裂,釋放蛋白質、離子、糖和脂質等,形成血凝塊吸附于種植體表面,血凝塊中的蛋白成分可作為信號分子,介導細胞的遷移和黏附。

    種植術后2 ~ 3 d,巨噬細胞等降解血凝塊,為新生血管創造空間;術后4 d,血凝塊被間充質干細胞、纖維成分、部分血管結構組成的肉芽組織所取代,提供骨生成環境的臨時結締組織基質由此形成,開始組織修復;術后1周,在新生血管周圍可觀察到不成熟的編織骨;術后6 ~ 12周,則開始破骨細胞吸收原有舊骨、成骨細胞生成新骨的骨改建過程;術后12周以后,成熟的板層骨形成。親水種植體植入后對每一級聯事件的影響均會關系到骨整合的發生和發展。

    3.2 親水種植體可抑制免疫炎癥反應

    Donath等重新定義了骨整合,他們認為種植體是一種植入機體的異物,而種植體的骨整合可看作機體的免疫防御反應,使骨組織免受種植體的侵害。這種免疫防御反應受種植體表面特性的影響,其中表面的親水性可通過抑制免疫炎癥細胞而減弱免疫炎癥反應。例如:Kou等在光滑鈦表面和粗糙鈦表面分別培養了樹突狀細胞,均顯示出樹突狀細胞受激活后發揮促進炎癥反應的作用,表明樹突狀細胞介導的免疫炎癥反應不受鈦表面微觀粗糙度的影響;而在對比親水性與疏水性鈦表面時,樹突狀細胞在親水性鈦表面表現為不成熟的細胞狀態,表明親水性鈦表面可抑制免疫炎癥反應。

    Hotchkiss等的研究也得到了一致的結論,在SLA鈦表面和親水性SLA鈦表面培養了巨噬細胞,分別表現為促炎的M1型巨噬細胞和抗炎的M2型巨噬細胞。除了免疫炎癥細胞以外,免疫炎癥因子在骨的創傷修復過程中同樣發揮著重要的作用,其可分為促炎因子和抗炎因子兩種。其中,促炎因子可通過募集巨噬細胞、中性粒細胞等免疫炎癥細胞至骨的創傷區域增強局部的免疫炎癥反應,激活破骨細胞的骨吸收作用而延緩成骨細胞的骨生成。相反,抗炎因子可抑制局部的免疫炎癥反應,加快骨的創傷性愈合。種植體表面的親水性可通過下調促炎因子、上調抗炎因子的分泌,抑制免疫炎癥反應。

    Hyzy等研究表明,親水性SLA鈦表面可減少骨肉瘤細胞系MG63細胞分泌促炎因子白細胞介素(interleukin,IL-6、IL-8 IL-17,增加分泌抗炎因子IL-10。骨髓間充質干細胞是調控骨創傷性愈合最重要的細胞類型之一,除了調控細胞分化外,其可通過分泌免疫炎癥因子調控種植體的骨整合過程。而骨髓間充質干細胞分泌免疫炎癥因子同樣受種植體表面特性的影響,研究表明,親水性SLA鈦表面培養的骨髓間充質干細胞較疏水性鈦表面培養的骨髓間充質干細胞分泌的促炎因子IL-6、IL-8有所下調,而上調了抗炎因子IL-10的分泌。

    3.3 親水種植體可促進血管生成

    毛細血管系統是維持機體正常代謝的最基本結構,是提供代謝所需要的營養物質、氧氣的送達,以及機體與代謝產物交換的龐大的微管道網絡系統。同時,毛細血管系統可將各種細胞成分運送至創傷性愈合區域內,參與組織的生成,對骨整合極為重要。血管生成是在原有毛細血管或微靜脈基礎上通過血管內皮細胞增殖和遷移,從先前存在的血管處以出芽等形式生成新血管。因此,評估不同粗糙度、親水/疏水性鈦表面的血管內皮細胞的動態生物學行為是十分必要的。

    An等在疏水性酸蝕鈦片、親水性酸蝕鈦片、SLA鈦片及親水性SLA鈦片表面接種了血管內皮細胞,結果表明,較粗糙表面,血管內皮細胞更適宜在光滑鈦表面生長,其增殖、黏附、遷移能力均提高;而較疏水性鈦表面,其更適宜在親水性鈦表面生長。另有學者同樣觀察到了親水性鈦表面有利于血管內皮細胞的增殖和黏附。此外,血管內皮細胞在親水性SLA鈦表面分化增強,其分泌的促血管生成因子如血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)、血栓調節蛋白(thrombomodulin,TM)、血管內皮生長因子Avascular endothelial growth factor,VEGF-A)、內皮型一氧化氮合成酶(endothelialnitric oxide synthase,eNOS)等均增多;體外成血管實驗顯示,親水性SLA鈦表面的血管內皮細胞的成血管能力更強。

    Mamalis等檢測了種植體周圍骨組織與血管生成及骨生成相關因子的基因表達水平,結果顯示,SLA表面種植體上調了19種促進血管生成及骨生成相關因子的基因表達水平,而親水性SLA表面種植體表面上調了27種。親水性鈦表面除了可通過增強血管內皮細胞的生物學行為來促進血管生成以外,還可促進其他類型細胞分泌促血管生長因子,發揮促進血管生成的作用。

    Raines等研究表明,親水性鈦表面可通過上調成骨細胞特定整合素的表達,使成骨細胞分泌VEGF-A等促血管生長因子增多,而后與血管內皮細胞VEGF受體相結合,加速血管內皮細胞的黏附、增殖、遷移及分化,間接促進血管的生成。此外,親水性鈦表面也可促進M2型巨噬細胞分泌內皮生長因子,在骨創傷性愈合的炎癥反應階段即可促進血管的生成。

    3.4 親水種植體可促進骨生成、減少骨吸收

    迄今為止,國內外針對成骨細胞與不同表面種植體的骨整合的體內外研究較為廣泛。本課題組前期研究結果與國內外研究得出的結論一致,即親水性鈦表面的成骨細胞生物學行為較活躍,親水性鈦表面可通過上調成骨細胞的整合素α2β1和整合素α5β1的表達,促進成骨細胞的早期黏附、增殖、遷移和分化。同時,親水性鈦表面細胞分泌的成骨相關活性因子較疏水性鈦表面增多。

    Bang等的體外研究表明,親水性SLA鈦表面增強了成骨細胞分化標志物如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、Runt相關轉錄因子2Runt-relatedtranscription factor 2,Runx2)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、骨鈣素(osteocalcin,OCN)的表達,成骨細胞在親水性SLA鈦表面的分化較在SLA鈦表面更為成熟。Nem?oi等將SLA表面和親水性SLA表面種植體均植入糖尿病和健康模型的兔子股骨中,4個月后發現親水性SLA 表面種植體的成功率、種植體周圍成骨細胞的數量及種植體的骨接觸率(bone-implant contact,BIC)均較SLA 表面種植體高。

    已有眾多研究證實,親水種植體表面可更多更快地吸附血液中多種蛋白質成分,提供促進骨生成的環境,同時釋放更多生物活性因子,加速成骨細胞的早期黏附、增殖和分化,促進骨整合。骨的生理穩態依賴于骨吸收和骨形成之間的動態平衡,骨吸收及重建依賴于破骨細胞的調控。已有大量研究表明,親水種植體表面可對破骨細胞行為起到一定抑制作用。

    Mamalis等在SLA鈦表面和親水性SLA鈦表面培養人牙周韌帶細胞,RT-PCR檢測了細胞分泌的調節破骨細胞行為相關因子骨保護素(OPG)、核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的基因表達水平,結果顯示,親水性鈦表面上調了OPG 基因表達水平,下調了RANKL基因表達水平。因此,親水性鈦表面可通過調控RANKL-RANK-OPG 分子通路抑制骨吸收。Bang等的體外研究證實了親水性鈦表面可抑制破骨細胞的分化效應,并認為此效應可能有利于減緩種植體周圍邊緣骨喪失,確保種植體的長期穩定性;同時其表面又可加速成骨細胞增殖、分化,有利于骨整合,提升了種植體的早期負載能力,確保種植體的早期穩定性。

    4.總結與展望

    口腔種植技術已成為牙齒缺失的重要修復方法,然而種植體骨整合時間長或結合不良而導致的種植失敗病例仍有發生,尤其是合并有全身性疾病的患者,如骨質疏松癥、糖尿病等,其種植成功率明顯低于全身健康者。只有更深入地了解種植體的骨整合機制,才能盡早設計出早期穩定且更持久的、適合應用于不同基礎疾病患者的種植體。

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